EURASIAN JOURNAL OF

FAMILY MEDICINE

AVRASYA AİLE HEKİMLİĞİ DERGİSİ

Total Visitors : 85,532

 

Archive


Statinler Diyabetes Mellitusa Neden Olur mu?
Do Statins Cause Diabetes Mellitus?
Selçuk Mıstık, Kevser Göktaş

 

How to cite / Atıf için: Mıstık S, Göktaş K. Statinler Diyabetes Mellitusa Neden Olur mu? Euras J Fam Med 2018;7(1):1-4

 

Review / Derleme


ÖZET

Son on yıl içerisinde ülkemizde hiperlipidemi tedavisi hakkında birçok görüş öne sürülmüştür. Bunlardan bazılarına göre kolesterol vücuda gerekli olduğundan çok yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde bile ilaç tedavisine gerek olmadığı savunulmaktadır. Bununla beraber, birçok tedavi rehberinde ise belirli durumlar altında kolesterolü düşürmek için ilaç kullanma gerekliliği önemle vurgulanmaktadır. Statinlerin diyabetes mellitusa neden olup olmadığı ise halen bir tartışma konusudur. Bu makalenin amacı statinlerin kullanımının diyabetes mellitusa yol açması hakkında yayınlanan makalelerin değerlendirilmesidir.

Anahtar kelimeler: statinler, diabetes mellitus, hiperlipidemi

ABSTRACT

There are many different opinions about the treatment of hyperlipidemia in the last decade in Turkey. Some of them insist on the idea that no treatment is required even for very high levels of low density lipoprotein (LDL). However, there are many guidelines which state the necessity of cholesterol lowering medicine. Whether statins cause diabetes is still a question of debate.The purpose of this article is to evaluate the published articles about the cause of diabetes mellitus of the statins use.

Keywords: statins, diabetes mellitus, hyperlipidemia


Giriş

Son on yıl içerisinde ülkemizde hiperlipidemi tedavisi hakkında birçok görüş öne sürülmüştür. Bunlardan bazılarına göre kolesterol vücuda gerekli olduğundan çok yüksek düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) düzeylerinde bile ilaç tedavisine gerek olmadığı savunulmaktadır (1). Bununla beraber, birçok tedavi rehberinde ise belirli durumlar altında kolesterolü düşürmek için ilaç kullanma gerekliliği önemle vurgulanmaktadır (2).

Statinlerin yan etkileri deyince ilk olarak karaciğer enzimlerinde yükselme ve miyalji akla gelir. Bunun yanında empotans da hastalar tarafından prospektüste okunup korkulan bir yan etkidir (3). Sadece prospektüste impotansı okudukları için ilaç kullanmaktan sakınan hastalar olmuştur. Son zamanlarda ise statinlarin empotanstan daha çok hayatı tehdit edici bir yan etki olan diyabetes mellitusa neden olduğu yönünde yayınlar ortaya çıkmıştır. Bu makalede statinlerin diyabetes mellitusa yol açması hakkında yayınlanan makaleler ile değerlendirme yapılacaktır.

Statin kullanımı ve diyabete neden olan yan etkilerle ilgili makaleler

Gomez Sandoval ve ark. hiperkolesteroleminin kardiyovasküler hastalıklar (KVH) için ana risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir. KVH dünya çapında ölümün başta gelen nedeni olarak belirtilmiştir. 1980’lerden bu yana, statinler etkin lipid düşürücü ilaç olarak, KVH ve serebrovasküler hastalığın yavaş gelişimini engellemek için kullanılmaktadır. Bununla beraber, bilinen bir gerçek de statin tedavisine uyumun düşük olduğudur. Primer ve sekonder korumada yüksek ilaç bırakma oranları bildirilmiştir. Gomez Sandoval ve ark. 2011 yılında statin tedavisine uyum konusunda 39 makale tanımlamışlardır. Bazı çalışmalarda çok düşük uyum ve ilaç bırakmanın hiç statin kullanmamış olmadan daha kötü sonuçlara neden olduğu belirtilmiştir.  Sonuç olarak statin tedavisine uyumsuzluk ve tedaviyi bırakma yüksek riskli hastalarda KVH ve serebrovasküler hastalık insidansını önemli derecede artırmış olup bütün nedenlere bağlı ölümlerde de artış olmuştur.Hastalara daha sıkı ilaç uyumu takibi ve statin tedavisini bırakmanın riskleri hakkında farkında olmayı sağlayan eğitim programlarının yararlı olacağı belirtilmiştir (4). 

Başka bir çalışmada statinlerin dünya çapında en çok reçete edilen ilaçlar olduğu belirtilmiştir. Statinlerin aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların hem primer hem de sekonder korunmasında etkili olduğu bildirilmiştir. Bununla beraber son yıllarda, ilginç bir konu olarak diyabetes mellitusun insidansında artış gözlenmiştir. Ayrıca henüz klinik olarak önemi bilinmemekle birlikte, bir yan etki olarak glikolize hemoglobin A1c ve kan glukoz düzeylerinde artış da gözlenmiştir. Statin tedavisi alan metabolik sendrom gibi bazı hasta alt grupları, zaten diyabetes mellitus gelişimine yatkın olabilir. Deneysel olarak, kanıtlar statinlerin diyabetes mellitusa karşı koruyucu olduğunu söylese de, temel bilimsel çalışmalar statinlerin insülin salınımı ve duyarlılığı üzerine hem yararlı hem de yan etkilerini belgelemiştir. Bunlara ek olarak, statinlerin indüklediği kas enflamasyonunun da kan glukoz düzeylerini yükseltebileceği göz ardı edilmemelidir. Bununla beraber, statinlerin diyabet yapıcı etkisi olsa da buna yönelik yüksek kalitede bilimsel veri henüz mevcut değildir. Bu kesin kanıtlar olmadan da, statinleri kullanın ya da kullanmayın yönünde öneride bulunmak da mümkün olamamaktadır (5).

Kan lipid profili üzerine ve vasküler olaylara pozitif etkisi olsa da, statin kullanımı birtakım yan etkilerle ilişkilendirilmiştir. Bunların arasında, statinlerin insülin sinyallenmesini düzenleyici yolaklardan bazılarını bozabileceği de vardır. Bu da insülin duyarlılığını, pankreas beta hücresi ve adipokin salınımını etkileyecektir. Statin kullanımının yeni diyabetes mellitus ortaya çıkmasına neden olma riskinin dozla ilişkili olduğu görülmektedir. Burada halen açık olmayan nokta statin kullanımının genel nüfusta mı yoksa diyabete yatkın olan kimselerde mi diyabet ortaya çıkma riskini artırdığıdır. Bununla beraber, elde edilen veriler ışığında, yüksek riskli bireylerde statin kullanımı ile kardiyovasküler fayda sağlanmasının, diğer risklere göre daha üstün olduğu görülmektedir. Kardiyovasküler riski düşük olan bireylerde statin kullanımı halen sorgulanabilir. Ancak çalışmalar, bu grupta da primer koruma ile mortalitenin  azalmasını bildirmektedir. Bu konuda halen randomize plasebo kontrollü çalışmaların yapılması gerekmektedir. Bu sayede yeni ortaya çıkan diyabetes mellitus olguları ile statinlerin ilişkisi daha iyi anlaşılabilir (6).

Yapılan başka bir çalışmada ise, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesinde kullanılan kolesterol düşürücü ilaçların, diyabetin ortaya çıkma riskini artırdığını bildirdiği ifade edilmiştir. Burada muhtemel etki mekanizması,  pankreasın beta hücresinin işlevinin bozulması ve periferal insülin duyarlılığının azaltılması olarak verilmiştir. Belirli bir riski olan grup, yaşlıları, kadınları ve Asyalıları içermektedir. Bu çalışmada da statinlerin diyabete neden olma etkilerinin  ilacın dozu ve ulaşılan kolesterol düşürme düzeyi ile bağlantılı olduğu belirtilmiştir. Statinler hiperglisemi olmadan da hiperinsülinemiye neden olabilmektedir. Potansiyel mitojenik etkileri ve uzamış hiperinsülinemi oluşturmaları tartışılmaktadır. Tartışma konusu olan nokta hekimlerin bu hiperinsülinemik ve diyabetojenik etkileri klinik pratikte nasıl engelleyebileceğidir. Bu çalışmada son belirtilen konu da, statinlerin zararlı etkilerinin yararlı etkilerinin önüne geçip geçmeyeceğidir (7).

Statinler hakkında 2013 yılında yapılan bir yayında, diyabetes mellitusun Amerika Birleşik Devletleri’nde kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek yetmezliğinin önde gelen nedeni olduğu belirtilmiştir.  Japonya’da ise oldukça yüksek diyaliz oranlarının  olduğu, 2011’de üç yüz bin diyaliz hastasının olduğu belirtilmiştir (milyonda 2383). Bu hastaların yarısına yakını diyabetes mellitus hastasıdır. Kronik böbrek hastalığı ile diyabetes mellitusun bir arada olması, her iki hastalığın ayrı ayrı mevcut olması durumuna göre daha fazla kardiyovasküler hastalık riski taşımaktadır. Bu yüksek riskli grupta, dislipidemi gibi ana değiştirilebilir kardiyovasküler risk faktörlerinin ortadan kaldırılmasının daha öncelikli olduğu belirtilmiştir. Amerikan kolesterol rehberleri Japonya’ya göre daha katı bir tedavi hedefini kapsamaktadır. Bununla beraber, Japonya’da da artan koroner arter hastalığı insidansı, orada da daha katı bir kolesterol tedavi hedefi gerekliliğini işaret etmektedir. Japonya’da hedeflenen kolesterol düzeylerine ulaşma oranları düşüktür. Bu durum özellikle de diyabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığı hastaları için geçerlidir. Hem diyabetes mellitus hem de evre 1-5 kronik böbrek hastalığı hastalarında statin tedavisinin kardiyovasküler riskin azaltılmasında etkin olduğu gösterilmiştir. Bunun da ötesinde, statinlerin böbrek işlevlerinin ilerleyici kaybını önleyen böbrek koruyucu etkisinin mevcut olduğu belirtilmiştir (8). Burada görüldüğü gibi bu hasta grupları için statinlerin oldukça fazla yararlı etkiye sahip oldukları görülmektedir.  Buradaki ana sorun ise diyabetli hastaya bu kadar yararlı olan bir ilaç kullanımının kendisinin, diyabete neden olma potansiyelinin bulunması gibi zıt bir durumdur. 

Yine 2013 yılında, statinlerin diyabete neden olmaları hakkında yapılan başka bir çalışmada, bilindiği gibi statinlerin yaygın kullanımı olan ilaçlar olup, kardiyovasküler hastalıkların morbidite ve mortalitesini azalttığı vurgulanmaktadır. Bu çalışmada da son yapılan çalışmalarda, statinlerin hiperglisemiyi kötüleştirip yeni diyabet vakalarının ortaya çıkma riskini artırdığı belirtilmiştir. Yoğun doz statin kullanımı ile diyabetin ortaya çıkması arasındaki ilişkiden bahsedilmiştir. Bununla beraber statinlerin diyabetik olmayan hastalarda insülin duyarlılığı üzerinde sınıf etkisi olmadığı bildirilmiştir. Statinlerin nasıl beta hücresi insülin salınım disfonksiyonu ve periferal insülin direncine yol açtığı hakkında çeşitli mekanizmalar önerilmiştir. Büyük çalışmalardan oluşan bir grup çalışmanın verilerine göre, statinlerin sağladığı yararlar onların yeni diyabet vakası ortaya çıkarabilme etkisine göre daha üstündür. Bu nedenle, bu çalışmada statinler yeni diyabet vakasına yol açacak diye statin tedavisinin kesilmemesi gerekliliği belirtilmiştir (9).

Statinlerin diyabet ortaya çıkarması ile ilgili başka bir çalışmada, yine statinlerin kan kolesterol düzeylerini düşürdüğü ancak bu kardiyovasküler hastalık riskini azaltırken de yeni diyabetes mellitus vakalarının ortaya çıkmasına neden olabildiği belirtilmiştir. Bununla beraber, diyabeti ortaya çıkarma etkisi açısından statin çeşitleri arasında fark olup olmadığı hakkında sınırlı kanıt olduğu da belirtilmektedir. Bu çalışmada farklı statinlerle tedavi edilen hastalarda yeni diyabetes mellitus vakası çıkma durumu araştırılmıştır. Diyabetes mellitusu veya bozulmuş glukoz toleransı olmayan ve statin kullanan toplam 3680 vaka retrospektif olarak çalışmaya dahil edilmiştir.  Kullanılan statin tipine göre yeni diyabetes mellitus vakası ortaya çıkma durumu değerlendirilmiştir. Ortalama takip süresi 62,6±15,3 ay olarak bulunmuştur. Yeni diyabetes mellitus ortaya çıkma durumu pitavastatin grubunda (628’de 49; %7,8) diğerlerine göre daha fazla bulunmuştur. Diğer statinlerde ise durum; atorvastatin (1327’de 68; %5,1), rosuvastatin (1191’de 77; %6,5), simvastatin (326’da 11; %3,4), ve pravastatin (298’de 12; %5,8) şeklindeydi. Pitavastatin ile diğer statinler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0,041). Pitavastatin grubu simvastatin grubu ile karşılaştırıldığında diyabet riski en yüksekti [hazard ratio (HR)=2,68, p=0,011]. Diğer statinler simvastatin ile karşılaştırıldığında arada istatistiksel olarak anlamlı fark mevcut değildi. Başlangıçtaki açlık kan şekeri (AKŞ) düzeyi ve beden kitle indeksi (BKİ) diyabetes mellitusun ortaya çıkması ile ilişkiliydi [AKŞ, HR=1,11, p<0,001; BKİ, HR=1,02, p=0,005]. Bu çalışmadaki beş statin arasında pitavastatinin en güçlü yeni diyabet vakası ortaya çıkarıcı etkiye sahip olduğu belirtilmiştir (10).

Sonuç

Yukarıdaki çalışmaların verdiği bilgiler doğrultusunda, henüz kesin olmamakla birlikte statin kullanımının yeni diyabetes mellitus vakaları ortaya çıkarma etkisinin olabileceği belirtilmektedir. Bu etkinin ortaya çıkmasında öne sürülen mekanizmalar;  statinlerin indüklediği kas enflamasyonunun da kan glukoz düzeylerini yükseltebileceği, statinlerin insülin sinyallenmesini düzenleyici yolaklardan bazılarını bozabileceği, statinlerin hiperglisemi olmadan da hiperinsülinemiye neden olabilmeleri gibi mekaniz-malardır. Yeni diyabetes mellitus ortaya çıkarma durumu değişik statin tipleri arasında farklı olup, pitavastatin grubunda diğerlerine göre daha fazla çıktığı bildirilmiştir. Yapılan çalışmalara göre, statinlerin bazılarının diğerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde diyabetes mellitusa neden olduğu belirtilmekle birlikte, halen daha geniş kapsamlı çalışmaların yapılması gerekmektedir.

Kaynaklar

1. Medikal Akademi [internet]. Damarları tıkayan kolesterol değildir [cited 2017 May 10]. Available from: https://www.medikalakademi.com.tr/karatay-damar-kolesterol-kalp-statin/

2. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.

3. İlaç Prospektüsü [internet]. Lipitor [cited 2017 May 15]. Available from: http://www.ilacprospektusu.com/ilac/140/lipitor-20-mg-90-film-tablet

4. Gomez Sandoval YH, Braganza MV, Daskalopoulou SS. Statin discontinuation in high-risk patients: a systematic review of the evidence. Curr Pharm Des 2011;17(33):3669-89.

5. Colbert JD, Stone JA. Statin use and the risk of incident diabetes mellitus: a review of the literature. Can J Cardiol 2012;28(5):581-9.

6. Banach M, Malodobra-Mazur M, Gluba A, Katsiki N, Rysz J, Dobrzyn A. Statin therapy and new-onset diabetes: molecular mechanisms and clinical relevance. Curr Pharm Des 2013;19(27):4904-12.

7. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins cause diabetes? Curr Diab Rep 2013;13(3):381-90.

8. Koya D, Campese VM. Statin use in patients with diabetes and kidney disease: the Japanese experience. J Atheroscler Thromb 2013;20(5):407-24. 

9. Yoon JS, Lee HW. Diabetogenic effect of statins: a double-edged sword? Diabetes Metab J 2013;37(6):415-22.

10. Cho Y, Choe E, Lee YH, Seo JW, Choi Y, Yun Y, et al. Risk of diabetes in patients treated with HMG-CoA reductase inhibitors. Metabolism 2015;64(4):482-8.


Download Full Text Add to Favorite